Theralymph : une stratégie innovante pour le traitement du lymphoedème
Theralymph : an innovative strategy for the treatment of lymphoedema
People affected
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Objective for clinical trial
Le lymphœdème est provoqué par une dysfonction du système vasculaire lymphatique. Il se caractérise par une altération du retour lymphatique et un gonflement des membres suite à une accumulation de liquide interstitiel (lymphe) non drainé qui entraîne une fibrose et un dépôt de tissu adipeux dans le bras ou la jambe.
Il peut s’agir d’une maladie héréditaire (lymphœdème primaire) ou survient après le traitement d’un cancer ou une infection de type filariose (lymphœdème secondaire). C’est une maladie invalidante et très répandue qui touche plus de 250 millions de personnes dans le monde, mais pour laquelle il n’existe à ce jour aucun traitement curatif.
L’objectif principal de Theralymph est d’établir une thérapie génique pour le traitement du lymphœdème. Nous nous concentrerons dans un premier temps sur les femmes qui ont développé un lymphœdème secondaire après un cancer du sein, et qui n’ont pas eu de récidive depuis plus de 5 ans.
Lymphedema is caused by dysfunction of the lymphatic vascular system. It is characterised by impaired lymphatic return and swelling of the limbs as a result of an accumulation of undrained interstitial fluid (lymph) leading to fibrosis and deposition of fatty tissue in the arm or leg.
It can be a hereditary disease (primary lymphoedema) or occurs after treatment of cancer or a filariasis-like infection (secondary lymphoedema). It is a disabling and widespread disease that affects more than 250 million people worldwide, but for which there is currently no cure.
The main objective of Theralymph is to establish a gene therapy for the treatment of lymphoedema. We will initially focus on women who have developed secondary lymphedema after breast cancer, and who have not had a recurrence for more than 5 years.
Lymfedém je onemocnění lymfatického cévního systému charakterizované poruchou lymfatické drenáže vedoucí k otokům končetin a hromaděním intersticiální tekutiny/lymfy, které má za následek fibrózu a ukládání tukové tkáně v postižené oblasti. Může se jednat o dědičný stav (primární lymfedém) nebo se objeví po operaci rakoviny a odstranění lymfatických uzlin (sekundární lymfedém). Právě léčba rakoviny je v západních zemích hlavní příčinou lymfedému.
Lymfedém je chronickým invalidizujícím onemocněním, které postihuje více než 120 milionů lidí na celém světě. Přesto zatím neexistuje žádná kurativní léčba, která by vedla k odstranění příčin nemocnění a vyléčení lymfedému. Naším hlavním cílem proto bude zavedení vícegenové terapie lymfedému.
I když se v poslední době zdokonaluje chirurgický postup k minimalizaci poškození lymfatického systému s cílem omezit excize lymfatických uzlin a snížit tak riziko rozvoje lymfedému, zůstává lymfedém častým problémem pacientů s rakovinou. Rozvine se u deseti až patnácti procent žen po přežití rakoviny prsu. Proto se tento projekt zaměří právě na ženy, u kterých se vyvinul sekundární lymfedém po rakovině prsu. Plánujeme vyvinout regenerativní genovou terapii s neintegračními lentiflash vektory k obnovení lymfatické funkce v postižené oblasti.
S ohledem na to, že se sekundární lymfedém objevuje měsíce, někdy i roky po operaci rakoviny, lze předpokládat, že lymfedém není jen vedlejším efektem protinádorové léčby, ale zahrnuje komplexní změny lymfatické architektury i jejího mikroprostředí, zejména tukové tkáně, která se následně hromadí v končetině. Neexistence léku na lymfedém je pak dána dosavadním nedostatkem identifikovaných terapeutických strategií schopných obnovit lymfatickou drenážní funkci postižené končetiny. Proto jsou naše hlavní cíle: 1/ popsat patofyziologii lymfedému za účelem lepšího pochopení mechanismů ztráty lymfatických funkcí. 2/ identifikovat terapeutické cíle pro lymfedém, jejichž ovlivnění by mělo vést k obnovení lymfatického toku. 3/ ověřit tyto terapeutické cíle v preklinických modelech lymfedému. 4/ provést klinickou studii genové terapie fáze I/IIa na pacientkách, u kterých se rozvinul lymfedém po rakovině prsu pomocí vektorů typu lentiflash.
Lymfedeema on imusuonijärjestelmän häiriö, jolle on tunnusomaista heikentynyt lymfaattinen nestekierto, imunesteen eli lymfan kerääntyminen kudoksiin ja raajojen turvotus, mikä johtaa fibroosiin ja rasvakudoksen muodostumiseen vaurioituneelle alueelle. Lymfedeema voi olla seurausta perinnöllisestä sairaudesta (primaarinen lymfedeema) tai kehittyä syöpäleikkauksen ja imusolmukkeiden poiston jälkeen (sekundaarinen lymfedeema). Lymfedeema on merkittävä toimintakykyä ja elämänlaatua rajoittava sairaus, joka vaikuttaa maailmanlaajuisesti yli 120 miljoonaan ihmiseen. Tällä hetkellä lymfedeemaan ei ole parantavaa hoitoa. Projektimme tavoitteena on kehittää lymfedeemaan geeniterapiaan pohjautuvia hoitoja, jotka kohdentuvat useaan eri geeniin samanaikaisesti. Tutkimuksemme kohderyhmä ovat naiset, joille on kehittynyt sekundaarinen lymfedeema rintasyövän seurauksena.
Länsimaissa syöpähoidot ovat lymfedeeman yleisin aiheuttaja. 10–15%:lle naisista kehittyy lymfedeema rintasyövästä toipumisen jälkeen. Lymfedeeman kehittymisriskiä on kyetty viime aikoina vähentämään paremmilla kirurgisilla toimenpiteillä, jolloin aiheutetaan vähemmän vaurioita imusolmukkeiden toiminnalle. Kirurgisten tekniikoiden parantumisesta huolimatta lymfedeema on edelleen syöpäpotilaiden yleinen huolenaihe. Keskitymme projektissamme naisiin, joille on kehittynyt sekundaarinen lymfedeema rintasyövän jälkeen. Kehitämme kudosta korvaavaa geeniterapiaa, jossa pyritään ei-integroituvaa geeninsiirtovektoria käyttämällä palauttamaan lymfasuonten toiminta potilaan käsivarteen, johon on kehittynyt lymfedeema kirurgisen toimenpiteen ja sitä sauraavan imunestekierron häiriön seurauksena.
Sekundaarinen lymfedeema voi kehittyä kuukausia tai toisinaan jopa vuosia syöpäleikkauksen jälkeen. Tämä havainto viittaa siihen, että lymfedeema ei ole vain kirurgisen vaurion seuraus, vaan siihen vaikuttavat myös muutokset imusuonijärjestelmässä ja sen mikroympäristössä, erityisesti raajaan kerääntyvä rasvakudos. Lymfedeemaan ei ole parannuskeinoa, koska tällä hetkellä ei ole terapeuttisia strategioita, joilla pystyttäisiin palauttamaan lymfaattinen nestekierto käsivarren rasvakudokseen. Tämän vuoksi projektimme päätavoitteet ovat: 1/ Kuvata tarkemmin lymfedeeman fysiopatologiaa ymmärtääksemme paremmin lymfaattisen vajaatoiminnan mekanismeja, 2/ Tunnistaa terapeuttisia kohteita lymfaattisen nestekierron palauttamiseksi, 3/ Vahvistaa löydetyt terapeuttiset kohteet prekliinisissä lymfedeemamalleissa ja 4/ Käynnistää faasin I/IIa kliininen geeniterapiatutkimus potilaissa, joille on kehittynyt lymfedeema rintasyövän jälkeen.
Dans les pays occidentaux, le traitement du cancer est la principale cause de lymphœdème. Dix à quinze pour cent des femmes développent un lymphœdème après avoir survécu à un cancer du sein. Récemment, les procédures chirurgicales ont été améliorées pour minimiser les dommages du système lymphatique et ainsi réduire le lymphœdème, notamment en limitant l’excision des ganglions lymphatiques pour diminuer le risque de développer la pathologie. Malgré l’amélioration de ces techniques chirurgicales, le lymphœdème reste une préoccupation majeure des patients.
In Western countries, cancer treatment is the main cause of lymphoedema. Ten to fifteen percent of women develop lymphedema after surviving breast cancer. Recently, surgical procedures have been improved to minimise damage to the lymphatic system and thus reduce lymphoedema, including limiting the excision of lymph nodes to reduce the risk of developing the condition. Despite improvements in these surgical techniques, lymphedema remains a major concern for patients.
Nous prévoyons de développer une thérapie génique régénérative du système lymphatique. La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique dans des cellules pour soigner une maladie. Au départ, cette approche a été conçue pour suppléer un gène défectueux en cas de maladie liée à la mutation d’un gène. Mais au cours des deux dernières décennies, l’évolution rapide des connaissances et des technologies a permis de démultiplier les stratégies possibles et d’élargir leur utilisation à de très nombreuses indications. Des succès majeurs ont été obtenus lors d’essais cliniques et le domaine est en plein essor. Plusieurs médicaments de thérapie génique sont aujourd’hui sur le marché, en Europe, aux Etats-Unis et en Chine. Nous nous proposons de créer un médicament de thérapie génique pour le traitement du lymphoedème.
We plan to develop a regenerative gene therapy for the lymphatic system. Gene therapy is the introduction of genetic material into cells to cure a disease. Initially, this approach was designed to replace a defective gene in the case of a gene-mutated disease. However, over the past two decades, rapid developments in knowledge and technology have increased the number of possible strategies and expanded their use to a wide range of indications. Major successes have been achieved in clinical trials and the field is booming. Several gene therapy drugs are now on the market in Europe, the USA and China. We propose to create a gene therapy drug for the treatment of lymphoedema.
11 partenaires répartis dans 6 pays
Le lymphœdème secondaire survient des mois, parfois des années après la chirurgie du cancer, ce qui suggère que le lymphœdème n’est pas seulement un effet secondaire de la chirurgie, mais implique des modifications de l’architecture lymphatique ainsi que de son microenvironnement, en particulier du tissu adipeux qui s’accumule dans le membre. C’est pourquoi, Theralymph va comporter un volet de recherche fondamentale afin de détecter des cibles thérapeutiques à la fois sur le système lymphatique, mais également sur son environnement.
Secondary lymphedema occurs months, sometimes years, after cancer surgery, suggesting that lymphedema is not just a side effect of surgery, but involves changes in lymphatic architecture and its microenvironment, particularly the fatty tissue that accumulates in the limb. This is why Theralymph will include a fundamental research component in order to detect therapeutic targets both on the lymphatic system and on its environment.
Pour cela, mon laboratoire coordonne un consortium Européen comprenant 11 partenaires répartis dans 6 pays Européens:
– Des laboratoires académiques situés en France, Finlande, Suède, Suisse, Belgique, République Tchèque
– Le service de médecine vasculaire de l’hôpital Rangueil à Toulouse (France) dirigé par le Pr Bura-Rivière et le Dr Julie Malloizel-Delauney, ainsi que le centre d’investigation clinique en thérapie génique des hôpitaux de Toulouse.
– La société Flash Therapeutics qui a mis au point le vecteur de nouvelle génération en thérapie génique que nous allons utiliser pour cet essai.
– La société Inserm Transfert qui se charge de coordonner l’activité scientifique et clinique avec la commission Européenne qui finance ce projet.
Theralymph a débuté le 1er janvier 2020 et se déroulera sur une période de 5 ans. L’inclusion des patients sera réalisée dans le courant de l’année 2023 pour débuter l’essai clinique au cours du 4ème trimestre 2023.
The Theralymph consortium comprises 11 partners in 6 European countries:
- Academic laboratories located in France, Finland, Sweden, Switzerland, Belgium, Czech Republic
- The vascular medicine department of the Rangueil hospital in Toulouse (France) directed by Pr Bura-Rivière and Dr Julie Malloizel-Delauney, as well as the gene therapy clinical investigation centre of the Toulouse hospitals.
- The French company Flash Therapeutics, which has developed the new generation gene therapy vector that we will use for this trial.
- Inserm Transfert, assisting the Coordinator Inserm in all management and coordination tasks
Theralymph participants:
Participant |
Principal Investigator |
Country |
Inserm – Institut national de la santé et de la recherche médicale |
Barbara Garmy-Susini (scientific Coordinator) |
France |
UnivHel- Helsingin Yliopisto |
Kari Alitalo |
Finland |
UNIL- Université de Lausanne |
Tatiana Petrova |
Switzerland |
UU – Uppsala Universitet |
Taija Mäkinen |
Sweden |
DDUV- De Duve Institute |
Miikka Vikkula |
Belgium |
ULIEGE – Université de Liege |
Agnès Noel |
Belgium |
CNRS – Centre national de la recherche scientifique |
Gilles Pages |
France |
CUNI – Univerzita Karlova |
Lenka Rossmeislová |
Czech Rep |
CHUT – Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse |
Alessandra Bura-Rivière |
France |
FTX – Flash Therapeutics |
Regis Gayon |
France |
IT- Inserm Transfert SA |
Christiane Dascher-Nadel |
France |
Theralymph has received funding from the EU Horizon 2020 research and innovation programme under Grant Agreement No 874708
Barbara GARMY-SUSINI
Directeur de Recherche Inserm
Coordinateur de Theralymph
Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires de Toulouse
Equipe « Régulations moléculaires des facteurs lymphangiogéniques dans les pathologies vascculaires »